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该酶导致小鼠认知能力下降,并为阿尔茨海默病提供了新靶点

概括: PKCα 蛋白的轻微增加会导致类似于阿尔茨海默病中所见的生化、细胞和认知障碍。 这一发现为治疗神经退行性疾病提供了一个潜在的新靶点。

资源: 加州大学

在最近对与阿尔茨海默氏病 (AD) 相关的遗传变异的研究中,几个受影响的家庭显示一种称为蛋白激酶 C α (PKCα) 的酶发生突变。 具有这种突变的家庭成员患有阿尔茨海默病; 那些没有突变的人没有。

从那时起,M489V 突变已被证明可将 PKCα 活性增加 30%,因此它是否有助于阿尔茨海默病的神经病理学仍不清楚。

在一项新的研究中,加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现,PKCα 的少量增加足以在小鼠体内产生生化、细胞和认知障碍,类似于在人类阿尔茨海默病中观察到的障碍。

结果于 2022 年 11 月 23 日在线发表于 自然通讯,将 PKCα 定位为该疾病的有前途的治疗靶点。

PKCα 调节许多其他蛋白质的功能,特别是在大脑中。

这种酶促进了将磷酸基团添加到其他蛋白质中的化学反应,从而塑造了它们的活性和与其他分子结合的能力。 通过调节突触环境中蛋白质的磷酸化状态,PKCα 可能在突触功能和神经元信号传导中发挥重要作用。

为了评估其在阿尔茨海默病中的作用,多个研究团队合作首先生成了具有 PKCα M489V 突变的小鼠模型,然后在接下来的一年半(相当于人类衰老大约 55 年)内评估其生物化学和行为。

三个月后,与野生型对照小鼠的大脑相比,转基因小鼠的大脑蛋白质磷酸化水平发生了显着变化,表明神经元蛋白质被错误调节。

到 4.5 个月时,小鼠的海马神经元显示出多种细胞变化,包括突触抑制和树突棘密度降低。

到 12 个月时,老鼠在空间学习和记忆的行为测试中表现不佳,这是认知能力下降的明显证据。

“我们惊讶地发现,即使是 PKCα 活性的小幅增加也足以在小鼠中重现阿尔茨海默氏病的表型,”资深研究员、加州大学圣地亚哥分校药理学杰出教授 Alexandra C. Newton 博士说。药物。 .

“这是稳态在生物学中重要性的一个很好的例子——如果这种影响在一生中累积,即使是激酶活性的轻微改变也会导致病理学。”

为了确认是否可以在人类患者身上观察到类似的酶变化,研究人员还测量了已故阿尔茨海默氏症患者和对照个体大脑额叶皮层中蛋白质的水平。

与野生型对照小鼠相比,PKCa M489V 小鼠的海马神经元显示出更少的树突棘。 图片来源:加州大学圣地亚哥分校健康科学

阿尔茨海默病患者大脑中的 PKCα 增加了 20%。 此外,已知 PKCα 底物的磷酸化在这些大脑中增加了大约四倍,进一步表明 PKCα 活性在人类阿尔茨海默病大脑中得到增强。

“PKCα M489V 突变是测试这种酶在阿尔茨海默病中的作用的好方法,但还有许多其他方法可以获得异常的 PKCα,”牛顿说。

“我们发现许多与阿尔茨海默氏病相关的突变存在于调节 PKCα 的基因中,因此多种遗传变异可能汇聚在同一个重要途径上。”

作者指出,已经开发出几种 PKCα 药理学抑制剂用于治疗癌症,并且可以重新用于治疗阿尔茨海默病。 未来的药物开发可能会集中在选择性抑制突触 PKCα 的方法上。

“越来越清楚的是,我们在阿尔茨海默氏症中看到的淀粉样斑块是继发于大脑中发生的其他一些先前过程,”牛顿说。

“我们的研究结果增加了越来越多的证据表明 PKCα 可能是这一过程的重要组成部分,并且是治疗或预防阿尔茨海默氏病的有前途的目标。”

共同作者是:Gemma Lorden、Jacob M. Wozniak、Kim Durey、Laura E. Dozier、Gentry N. Patrick 和 David J. Gonzalez,均来自圣地亚哥大学; 斯克里普斯研究所的 Amanda J. Roberts 和 Chelsea Cates-Gatto; 和哈佛医学院的 Rudolph E. Tanzi。

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关于此搜索阿尔茨海默病新闻

作者: 斯科特·拉维
资源: 加州大学
接触: 斯科特·拉维 – 加州大学
图片: 图片来自加州大学旧金山分校

原始搜索: 开放访问。
阿尔茨海默病相关蛋白激酶 Cα 变体活性增强导致小鼠模型认知能力下降由 Gemma Lorden 等人撰写。 自然通讯


概括

阿尔茨海默病相关蛋白激酶 Cα 变体活性增强导致小鼠模型认知能力下降

蛋白激酶 C (PKC) 酶的微调活性对于维持细胞稳态至关重要。 虽然功能丧失突变通常与癌症相关,但其中一种酶 PKCα 的功能获得变异与阿尔茨海默病 (AD) 相关。

在这里,我们表明单个变体 PKCα M489V 的增强活性足以重新连接大脑中的磷蛋白,驱动突触退化,并损害小鼠模型的认知。

这种变体导致催化活性适度增加 30%,而不改变激活或稳定动力学的开启或关闭,证实增强的催化活性足以驱动最终观察到的生化、细胞和认知效应。

对 PKCα M489V 小鼠海马神经元的分析表明,与野生型小鼠相比,β 淀粉样蛋白诱导的突触抑制和脊柱密度降低。

行为研究表明,这种突变本身就足以损害认知,当与阿尔茨海默病小鼠模型结合使用时,它会加速认知衰退。

蛋白激酶的药物敏感性将 PKCα 定位为阿尔茨海默病的有前途的治疗靶点。

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