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与肥胖线粒体功能障碍相关的基因

与肥胖线粒体功能障碍相关的基因

概括: 最近的一项研究详细介绍了研究人员在了解肥胖对线粒体的影响方面取得了重大进展。

他们发现,高脂肪饮食会导致小鼠脂肪细胞中的线粒体分裂成更小、效率较低的单位,这一过程由单个基因控制。 通过删除这个基因,尽管吃同样的高脂肪饮食,小鼠仍不会体重增加。

这项研究为肥胖代谢失衡提供了新的见解,为潜在的靶向治疗铺平了道路。

关键事实:

  1. 研究表明,高脂肪饮食会导致脂肪细胞中线粒体的分解,降低其燃烧脂肪的能力。
  2. 一种与 RaIA 相关的基因被发现与肥胖症中的线粒体断裂和代谢紊乱有关。
  3. 通过去除这个基因,研究人员成功地保护了小鼠免受高脂肪饮食引起的肥胖,这为治疗人类肥胖提出了一个新的治疗靶点。

来源: 加州大学圣地亚哥分校

自 1975 年以来,肥胖人数几乎增加了两倍,成为一种全球流行病。 虽然饮食和运动等生活方式因素在肥胖的发生和进展中发挥着作用,但科学家发现肥胖也与内在代谢异常有关。

现在,加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员对肥胖如何影响我们的线粒体(细胞中重要的能量产生结构)有了新的认识。

这些代谢异常是如何开始的是围绕肥胖的最大谜团之一。 图片来源:神经科学新闻

2023 年 1 月 29 日发表的一项研究 新陈代谢正常研究人员发现,当给小鼠喂食高脂肪饮食时,其脂肪细胞内的线粒体会分裂成更小的线粒体,燃烧脂肪的能力降低。 此外,他们发现这个过程是由单个基因控制的。 通过从老鼠身上删除这个基因,他们能够保护它们免于体重增加过多,即使它们和其他老鼠吃同样的高脂肪饮食。

加州大学圣地亚哥分校医学院医学系教授艾伦·索尔特希尔医学博士说:“暴饮暴食带来的过量热量会导致体重增加,并引发一系列代谢过程,从而减少能量燃烧。”这会导致肥胖。更差。” “我们发现的基因是从健康体重向肥胖转变的重要组成部分。”

肥胖影响着超过 40% 的美国成年人,当身体积累过多脂肪(主要储存在脂肪组织中)时就会发生肥胖。 脂肪组织通常通过缓冲重要器官和提供绝缘来提供重要的机械效益。 它还具有重要的代谢功能,例如释放激素和其他细胞信号分子,指导其他组织燃烧或储存能量。

在肥胖等热量失衡的情况下,脂肪细胞燃烧能量的能力开始下降,这也是肥胖者减肥困难的原因之一。 这些代谢异常是如何开始的是围绕肥胖的最大谜团之一。

为了回答这个问题,研究人员给小鼠喂食高脂肪饮食,并测量了这种饮食对脂肪细胞线粒体的影响,线粒体是细胞内帮助燃烧脂肪的结构。 他们发现了一个不寻常的现象。 食用高脂肪饮食后,小鼠部分脂肪组织中的线粒体发生破碎,分裂成许多较小、效率低下的线粒体,燃烧的脂肪较少。

除了发现这种代谢效应之外,他们还发现它是由名为 RaIA 的单个分子的活性驱动的。 RaIA 具有多种功能,包括在线粒体发生故障时帮助分解线粒体。 新的研究表明,当这种分子过度活跃时,它会干扰线粒体的正常功能,导致与肥胖相关的代谢问题。

Saltiel 说:“本质上,RaIA 的慢性激活似乎在限制肥胖脂肪组织的能量消耗方面发挥着至关重要的作用。” “通过了解这一机制,我们距离开发靶向疗法又近了一步,通过增加脂肪燃烧来解决体重增加及其相关的代谢失衡问题。”

通过删除与 RaIA 相关的基因,研究人员能够保护小鼠免受饮食引起的体重增加的影响。 通过深入研究生物化学,研究人员发现小鼠体内受 RaIA 影响的一些蛋白质类似于与肥胖和胰岛素抵抗相关的人类蛋白质,这表明类似的机制可能导致人类肥胖。

Saltiel 说:“我们发现的基础生物学与现实世界的临床结果之间的直接比较强调了这些发现对人类的重要性,并表明我们可能能够通过新疗法针对 RaIA 途径来帮助治疗或预防肥胖。” 。

“我们才刚刚开始了解这种疾病的复杂代谢,但未来的可能性是令人兴奋的。”

该研究的共同作者包括:来自加州大学圣地亚哥分校的 Wenmin Xia、Preethi Virajandham、Yu Cao Yayun Xu、Tory Ryan、Jiaxin Qi、Ying Jones、Zhao Weihong、Zichen Wang、Hiroyuki Hakozaki 和 Johannes Schoenberg,以及赵鹏,来自加州大学。 来自德克萨斯健康科学中心、卡罗林斯卡学院的 Hui Gau 和 Mikael Ryden、索尔克生物研究所的 Christopher Liddell、Ruth Yu、Michael Downes、Ronald Evans 和 Jiangfeng Huang、乌尔姆大学医学中心的 Martin Wabich 和 Shannon Reilly在威尔医学院。 来自康奈尔大学。

融资: 这项研究部分由美国国立卫生研究院资助(拨款 P30DK063491、R01DK122804、R01DK124496、R01DK125820 和 R01DK128796)。

关于遗传学和肥胖研究新闻

作者: 迈尔斯·马丁
来源: 加州大学圣地亚哥分校
沟通: 迈尔斯·马丁 – 加州大学圣地亚哥分校
图片: 图片来源:神经科学新闻

原始搜索: 开放访问。
肥胖导致 RalA 激活导致线粒体断裂和白色脂肪细胞功能障碍“艾伦·索尔特希尔等人著。 新陈代谢正常


总结

肥胖导致 RalA 激活导致线粒体断裂和白色脂肪细胞功能障碍

线粒体功能障碍是人类和啮齿动物肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝疾病的标志。 在这里,我们发现,喂养高脂肪饮食 (HFD) 会导致雄性小鼠腹股沟白色脂肪细胞中的线粒体断裂,通过依赖于小 GTP 酶 RalA 的过程导致氧化能力下降。

HFD 后白色脂肪细胞中 RalA 的表达和活性增加。 白色脂肪细胞中 RalA 的靶向缺失可防止线粒体断裂,并通过增加脂肪酸氧化来减少 HFD 引起的体重增加。

从机制上讲,RalA 通过逆转裂变蛋白 Drp1 的抑制性 Ser637 磷酸化来增加脂肪细胞的裂变,导致线粒体进一步断裂。 Drp1 人类同源物的脂肪组织表达, DNM1L它与肥胖和胰岛素抵抗呈正相关。

因此,RalA 的慢性激活通过将线粒体动力学的平衡转向过度裂变,从而导致体重增加和代谢功能障碍,从而在抑制肥胖脂肪组织的能量消耗方面发挥关键作用。

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