科学家驯服了 75% 癌症病例背后的无形怪物

这一发现为更有效的治疗铺平了道路。

了解 MYC，这是一种导致大多数人类癌症恶化的无定形蛋白质。 加州大学河滨分校的研究人员找到了一种遏制这种现象的方法，为新的治疗时代带来了希望。

在健康细胞中，MYC 有助于直接转录，从而转换遗传信息 脱氧核糖核酸 里面 核糖核酸 最终转化为蛋白质。 “正常情况下，MYC 活性受到严格控制。在癌细胞中，它变得过度活跃，并且不受适当调节，”UCF 化学助理教授薛敏说。

“MYC不像癌细胞的食物，而更像是促进癌症快速生长的类固醇，”薛说。 “这就是为什么 MYC 是 75% 人类癌症的病因。”

在这个项目开始时，加州大学河滨分校的研究团队相信，如果他们能够抑制 MYC 过度活动，他们就可以打开一扇控制癌症的窗口。

然而，找到控制 MYC 的方法一直很困难，因为与大多数其他蛋白质不同，MYC 没有结构。 “这基本上是一堆随机性，”薛说。 “传统的药物发现途径依赖于明确的结构，而 MYC 不存在这种结构。”

药物发现的创新方法

新论文于 美国化学会杂志薛是该论文的主要作者，描述了一种与 MYC 结合并抑制其活性的肽化合物。

2018 年，研究人员指出，改变肽的刚性和形状可以提高其与 MYC 等非结构蛋白靶标相互作用的能力。

MYC 蛋白（灰色条）与 DNA 结合并促进癌症发展。 加州大学洛杉矶分校的研究人员开发了一种与 MYC 结合的分子（橙色、椒盐卷饼形状），阻断其促癌功能。 图片来源：薛敏/UCR

“肽可以呈现出各种形状、形状和位置，”薛说。 “一旦它们被弯曲并连接形成环，它们就不能采用其他可能的形状，因此它们的随机性较低。这有助于粘合。”

提供治疗的进展和未来前景

在论文中，该团队描述了一种新的肽，它以所谓的亚微摩尔亲和力直接与 MYC 结合，其强度接近抗体。 换句话说，这是一种非常强烈和具体的互动。

“与之前的版本相比，我们已经将这种肽的结合性能提高了两个数量级，”薛说。 “这使它更接近我们的药物开发目标。”

目前，研究人员正在使用脂质体纳米粒子将肽递送到细胞中。 它们是由脂肪分子制成的小球，不适合用作药物。 展望未来，研究人员正在开发化学物质来提高先导肽进入细胞的能力。

一旦肽进入细胞，它将与 MYC 结合，改变 MYC 的物理特性并阻止其执行转录活动。

这项工作的实现部分得益于美国国防部的资助和国会指导的医学研究 美国国立卫生研究院。

薛在加州大学河滨分校的实验室开发分子工具来更好地理解生物学，并利用这些知识进行药物发现。 他长期以来对混沌过程的化学感兴趣，这吸引了他接受驯服 MYC 的挑战。

薛说：“基本上，MYC 代表着混乱，因为它缺乏结构。这一点，再加上它对许多癌症的直接影响，使其成为癌症药物开发的圣杯目标之一。”“我们非常兴奋，它现在已在我们的影响力。”

参考文献：“从立体环双环肽库生成的 MYC 靶向抑制剂”作者：Zhonghan Li, Yi Huang, Ta I Hung, Jiaan Sun, Desiree Aispuro, Boxi Chen, Nathan Guevara, Fei Ji, Xu Cong, Lingchao Zhu, Siwen Wang,顾智利、张嘉安和薛敏，2024 年 1 月 3 日， 美国化学会杂志。
doi：10.1021/jacs.3c09615