26 11 月, 2022

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缓慢移动的水壳可能使帕金森病蛋白质“更粘”

概括: 水在与帕金森病相关的蛋白质如何弯曲、结块或错误折叠方面起着重要作用。

资源: 剑桥大学

根据一项新研究,水——构成身体每个细胞的大部分——在蛋白质(包括与帕金森病相关的蛋白质)如何折叠或聚集在一起方面起着关键作用。

在试图发现蛋白质错位疾病的潜在治疗方法时,研究人员主要关注蛋白质本身的结构。

然而,由剑桥大学领导的研究人员表明,一层薄薄的水壳是蛋白质是否开始聚集或聚集、形成最终杀死脑细胞的有毒聚集体的关键。

研究人员使用一种称为太赫兹光谱的技术表明,围绕蛋白质的水壳的运动可以确定该蛋白质是否聚集。

当壳移动缓慢时,蛋白质更容易聚集,而当壳快速移动时,蛋白质不易聚集。 在某些离子(例如盐分子)存在的情况下,壳的运动速率会发生变化,盐分子通常用于测试新候选药物的缓冲溶液中。

过去,水壳(称为水或溶质包膜)对蛋白质折叠和功能的重要性一直存在激烈争论。 这是第一次表明包膜在蛋白质错误折叠和聚集中起着重要作用,这可能对寻找治疗方法产生深远影响。

结果发表在期刊上 应用化学国际.

在开发针对帕金森氏症和阿尔茨海默氏症等蛋白质破坏性疾病的潜在治疗方法时,研究人员一直在研究可以防止关键蛋白质积聚的化合物:用于帕金森氏病的α-突触核蛋白或用于阿尔茨海默氏病的β-淀粉样蛋白。 然而,截至目前,这两种情况都没有有效的治疗方法,这影响了全世界数百万人。

Gabriel Kaminsky 教授说:“决定蛋白质最终结构的是氨基酸,但在组装过程中,位于蛋白质外部的不溶性包膜的作用迄今一直被忽视。”席尔。 领导这项研究的剑桥大学化学工程和生物技术系。

“我们想知道这种水壳是否在蛋白质的行为中起作用——一段时间以来这一直是这个领域的一个问题,但没有人能够证明这一点。”

融化的外壳在蛋白质表面滑动,起到润滑剂的作用。 “我们想知道水分子在蛋白质可溶性包膜中的缓慢运动是否会减慢蛋白质本身的运动,”该论文的第一作者 Amberly Stevens 博士说。

为了测试溶解度包络在蛋白质组装中的作用,研究人员使用了α-突触核蛋白,这是与帕金森病有关的主要蛋白质。 使用太赫兹光谱学,一种研究水分子行为的强大技术,他们能够监测蛋白质α-突触核蛋白周围水分子的运动。

然后他们在蛋白质溶液中添加了两种不同的盐:氯化钠 (NaCl) 或普通食盐,以及碘化铯 (CsI)。 氯化钠中的离子 – Na 和 Cl – 与水中的氢离子和氧离子强烈结合,而碘化铯中的离子形成的结合要弱得多。

研究人员发现,当加入氯化钠时,强氢键会减缓熔体外壳中水分子的运动。 这减缓了α-突触核蛋白的运动,并增加了聚集速度。 相反,当加入碘化铯时,水分子加速,聚集率降低。

研究人员使用一种称为太赫兹光谱的技术表明,围绕蛋白质的水壳的运动可以确定该蛋白质是否聚集。 该图像属于公共领域

“本质上,当你减慢水壳时,蛋白质有更多时间相互作用,因此它们更有可能聚集,”Kaminsky-Schier 说。

“另一方面,当溶质的外壳移动得更快时,就更难吸收蛋白质,因此它们不太可能结块。”

“当研究人员筛选帕金森氏病的聚集抑制剂时,他们通常使用缓冲液组合,但没有太多考虑缓冲液如何与蛋白质本身相互作用,”斯蒂芬斯说。

“我们的结果表明,你需要了解细胞内溶剂的成分,才能模拟大脑中的情况,并最终得到一种有效的抑制剂。”

“纵观全局非常重要,但这并没有发生,”卡明斯基·雪莉 (Kaminsky Shirley) 说。

“为了测试候选药物是否对患者有效,您需要模拟细胞条件,这意味着您需要考虑所有因素,例如盐分和 pH 值。

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这说明大脑

“未能观察整个细胞环境限制了该领域,这可能是我们尚未找到有效治疗帕金森病的原因。”

资金: 这项研究得到了惠康、英国阿尔茨海默氏症研究中心、Michael J Fox 基金会和医学研究委员会 (MRC) 的部分支持,该委员会是英国研究与创新 (UKRI) 的一部分。 Gabriel Kaminsky Scheer 是剑桥大学罗宾逊学院的院士。

关于帕金森病的研究新闻

作者: 莎拉柯林斯
资源: 剑桥大学
接触: 莎拉柯林斯 – 剑桥大学
图片: 该图像属于公共领域

原始搜索: 开放访问。
减少水运动有助于增加 α-突触核蛋白汇集由 Gabriele Kaminski Schierle 等人撰写。 安格万特基米


概括

减少水运动有助于增加 α-突触核蛋白汇集

溶解度壳对于蛋白质的折叠和功能至关重要,但它如何导致蛋白质错误折叠和聚集仍有待阐明。

我们已经表明,溶液包膜 H2O 分子的流动性会影响淀粉样蛋白 α-突触核蛋白 (αSyn) 的积累速率,这是一种与帕金森病相关的蛋白质。 当 H2O 在溶液包络内的流动性在 NaCl 存在下降低时,αSyn 聚集的速率增加。

相反,在 CsI 存在下,溶液壳层的迁移率增加,αSyn 的积累减少。 将溶剂从 H2O 更改为 D2O 会增加聚集率,表明溶剂驱动效应。

我们表明,增加的聚集率不是直接由于 αSyn 结构构象的变化,而是它也受到 HO 迁移率和 αSyn 迁移率降低的影响。

我们提出降低 αSyn 迁移率有助于通过增强分子间相互作用来增加聚集。

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