26 11 月, 2022

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关于哺乳动物大脑的一项重大发现令研究人员感到惊讶

概括: V-ATPase 是一种能够实现神经传递的重要酶,它能够随机打开和关闭,即使长时间休息也是如此。

资源: 哥本哈根大学

为了更多地了解哺乳动物的大脑,哥本哈根大学的研究人员取得了一项新的突破,他们有了一个惊人的发现。 也就是说,使大脑信号产生的重要酶会随机打开和关闭,甚至需要数小时的“休息时间”。

这些发现可能会对我们对大脑的理解和药物的开发产生重大影响。

今天,Discovery 登上了封面 自然.

数以百万计的神经元不断地相互传递信息,形成思想和记忆,让我们随意移动身体。 当两个神经元相遇交换信息时,神经递质会在一种独特的酶的帮助下从一个神经元转移到下一个神经元。

这个过程对于神经通讯和所有复杂生物的生存至关重要。 直到现在,世界各地的研究人员都认为这些酶始终处于活跃状态,可以持续传递基本信号。 但事实远非如此。

哥本哈根大学化学系的研究人员使用一种创新的方法仔细研究了这种酶,发现它的活性以随机的时间间隔开启和关闭,这与我们之前的理解相矛盾。

这是第一次有人一次研究一个分子的哺乳动物大脑酶,我们对结果感到震惊。 与普遍的看法相反,并且与许多其他蛋白质不同,这些酶可以在几分钟到几小时内不活跃。 然而,人类和其他哺乳动物的大脑却奇迹般地能够发挥作用,”哥本哈根大学化学系工程细胞系统中心的 Demetrius Stamo 教授说。

迄今为止,此类研究是使用来自细菌的非常稳定的酶进行的。 使用这种新方法,研究人员首次研究了从小鼠大脑中分离出的哺乳动物酶。

今天,这项研究发表在 自然.

酶促开关可能对神经通讯具有深远影响

神经细胞使用神经递质进行交流。 为了在两个神经元之间传递信息,首先将神经递质泵入小膜状囊(称为突触小泡)。 膀胱充当存储神经递质的容器,并仅在需要传递信息时才在两个神经元之间释放它们。

这项研究的核心酶,称为 V-ATPase,负责为这些容器中的神经递质泵提供能量。 没有它,神经递质就不会被泵入容器,容器也无法在神经元之间传递信息。

但研究表明,每个容器中只有一种酶。 当这种酶停止时,将没有更多的能量来驱动神经递质加载到容器中。 这是一个全新的意外发现。

“几乎无法理解的是,将神经递质装入容器这一非常关键的过程只委托给每个容器一个分子。尤其是当我们发现这些分子有 40% 的时间停止工作时,”Dimitrios Stamo 教授说。

哺乳动物大脑神经元突触小泡上的液泡型三磷酸腺苷(V-ATP 酶,大蓝色结构)的包膜插图。 照片:C. Kutzner、H. Grubmüller 和 R. Jahn/马克斯普朗克多学科科学研究所。 图片来源:C. Kutzner、H. Grubmüller 和 R. Jahn/马克斯普朗克多学科科学研究所。

这些发现提出了许多有趣的问题:

关闭容器的能源供应是否意味着其中许多已经没有神经递质? 大量空容器是否会显着影响神经元之间的通信? 如果是这样,这会是神经元进化来绕过的“问题”,还是它可能是一种在大脑中编码重要信息的全新方式? 只有时间会给出答案。”

一种革命性的 V-ATPase 药物筛选方法

V-ATPase 酶是一个重要的药物靶标,因为它在癌症、癌症转移和许多其他危及生命的疾病中起着重要作用。 因此,V-ATPase 是抗癌药物开发的有利目标。

目前的 V-ATPase 药物筛选试验依赖于同时对来自数十亿种酶的信号进行平均。 只要酶在正确的时间持续工作或当酶大量协同工作时,知道药物的平均效果就足够了。

“然而,我们现在知道,对于 V-ATPase 来说,两者都不一定是正确的。因此,我们有办法测量单个 V-ATPase 的行为,以便理解和优化期望的效果,这突然变得很重要。药物,”该文章的第一作者 Illetrios Kosmidis 博士说,他是哥本哈根大学化学系的负责实验室实验的人。

这里开发的方法是有史以来第一个可以测量药物对单个 V-ATPase 分子质子泵的影响的方法。 它可以检测比黄金标准贴片夹方法小一百万倍的电流。

关于 V-ATPase 的事实:

也可以看看

这显示了肠道和大脑的图表
  • V-ATP 酶是分解 ATP 分子以泵送质子穿过细胞膜的酶。
  • 它存在于所有细胞中,对于控制细胞内外的 pH/酸度至关重要。
  • 在神经元中,由 V-ATPases 产生的质子梯度为将称为神经递质的神经化学信使加载到突触小泡中以供其随后释放到突触连接中提供能量。

关于这个神经科学研究新闻

作者: 新闻办公室
资源: 哥本哈根大学
接触: 新闻办公室 – 哥本哈根大学
图片: 该图像属于公共领域

原始搜索: 封闭访问。
通过紫外线模式切换调节哺乳动物大脑中的 V-ATPase由 Demetrius Stamo 等人撰写。 自然


概括

通过紫外线模式切换调节哺乳动物大脑中的 V-ATPase

液泡型三磷酸腺苷酶 (V-ATPases) 是机电循环酶,在结构上与 F 型 ATP 合酶相关。它们水解 ATP 为大量细胞过程产生电化学质子梯度。

在神经元中,所有神经递质加载到突触小泡中是由每个突触小泡大约一个 V-ATPase 分子激活的。 为了阐明这种真正的单分子生物过程,我们研究了哺乳动物大脑 V-ATPASE 碱基在单个突触小泡中的静电质子泵送。

在这里,我们表明 V-ATPases 不会及时连续泵送,正如通过观察细菌同系物的周转和假设严格的 ATP-质子耦合所建议的那样。

相反,他们在三种长期存在的模式之间随机切换:质子泵送、不活动和质子泄漏。 值得注意的是,对泵送的直接监测表明,生理相关的 ATP 浓度不会调节内源性泵送的速率。

ATP 通过潜在的质子泵模式切换调节 V-ATPase 活性。 相比之下,质子的电化学梯度调节泵浦速率并切换泵浦和非活性模式。

模式切换的一个直接后果是突触小泡电化学梯度的随机全有或全无波动,预计会在次级质子驱动的神经递质主动加载中引入随机性,因此可能对神经传递具有重要意义。

这项工作揭示并强调了紫外线模式切换的机械和生物学重要性。

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